Siro Penagini nasce a Milano il 1 dicembre 1885. Dopo un tirocinio scolastico presso vari collegi, dove ricevette una notevole educazione umanistica, a diciotto anni consegui’ il diploma di geometra, ma le sue inclinazione artistiche lo portarono nel 1905 a iscrivervi all’Accademia di Brera dove conobbe Aldo Carpi con il quale rimase amico per tutta la vita. Penagini di carattere indipendente non trovandosi a suo agio con uno dei professori, il Mentessi, tra la fine del 1906 e l’inizio del 1907 decise di abbandonare Brera e frequentare la Reale Accademia di Monaco di Baviera dove ebbe modo di entrare in contatto con le nuove tendenze europee.
Nel 1910 ritornò in Italia compromesso nella salute e fino al 1913 si fermò a Milano e a Caravate (VA). Nel 1914 su consiglio dei medici si trasferi’ a Terracina intrattenendo rapporti con l’ambiente artistico romano, in particolare con gli artisti Spadini, Oppo, Carena, Socrate, Ferrazzi, Selva e Zanelli, da Terracina si spostò sulla penisola Sorrentina soprattutto a Positano dove conobbe Maksim Gorkij e ne divenne amico.
Nel 1918 Penagini si sposa con Rosalinda Steffenini.
Nel 1920 rientrò a Milano dove prese uno studio con Gian Emilio Malerba e sempre nello stesso anno partecipò alla prima Biennale di Venezia dove per altro è stato presente fino al 1948 (con una personale nel 1938). Sempre in quell’anno con il ricavato della vendita di molte sue opere al critico e collezionista Gustavo Botta, parti’ per la Sardegna, dove soggiornò a Sinnai, Aritzo , Atzara e Desulo dove dipinse sia i luoghi sia la gente con i loro abiti arcaici.
Nel dicembre 1922 tenne la sua prima personale alla Bottega della Poesia a Milano in via Montenapoleone.
Nel 1923 si ritirò a Solcio, sul lago Maggiore dove restaurò e ampliò una casa rustica costruendovi un grande studio, trascorreva alcune ore a leggere i romanzieri russi e a studiare gli artisti del passato in modo particolare Giotto, Masaccio, Carpaccio, Raffaello, Rembrandt, Veermer, Goya e Daumier.
Si spostava raramente in paese e a Milano scendeva solo in occasione di qualche esposizione come nel 1924 quando venne nominato membro onorario dell’Accademia di Brera e nel 1926 quando partecipò alla Prima Mostra del Novecento al Palazzo della Permanente. Nel 1939 prende parte alla seconda mostra del Novecento.
Nel 1934 ottiene la medaglia d’oro all’esposizione internazionale di Budapest e nel 1936 vince il premio Reale Accademia di Roma
Nel 1937, su richiesta dell’Architetto Piacentini, affrescò al Palazzo di Giustizia di Milano un “Mosè che detta le leggi”; mentre nel 1939 per l’E42 (EUR) di Roma ricevette la commissione per due mosaici, di cui esegui’ solo i bozzetti poiché la guerra costrinse la sospensione del progetto.
Il periodo del conflitto fu per Penagini estremamente doloroso: per un anno non ebbe notizie del figlio maggiore partito per il fronte; l’amico Aldo Carpi e il critico d’arte Raffaello Giolli furono deportati nello stesso lager, dal quale quest’ultimo non fece ritorno, mentre al vecchio imbarcadero di Solcio, nelle vicinanze di casa, vennero fucilati dai tedeschi dieci partigiani. Da queste circostanze non si riprese più e il suo lavoro diminui’ fino a interrompersi del tutto. Passava le sue giornate in silenzio, leggendo e meditando. A Solcio si spense l’8 dicembre del 1952 all’età di sessantasette anni.